Nguyễn Văn Cừ sinh trong một gia đình Nho giáo, quê xã Phù Khê, huyện Từ Sơn, tỉnh Bắc Ninh (nay là thị xã Từ Sơn, tỉnh Bắc Ninh).

Năm 1927, ông tham gia Việt Nam Thanh niên Cách mạng Đồng chí Hội.

Tháng 6 năm 1929, Nguyễn Văn Cừ được kết nạp vào chi bộ Đông Dương Cộng sản đảng đầu tiên ở Hà Nội. Năm 1930, được cử làm Bí thư đặc khu Hồng Gai – Uông Bí. Sau bị Pháp bắt, kết án khổ sai, đày đi Côn Đảo.

Năm 1936, ông được trả tự do, về hoạt động bí mật ở Hà Nội. Nguyên Văn Cừ đã tập trung vào công tác khôi phục cơ sở Đảng khôi phục và đẩy mạnh phong trào đấu tranh của nhân dân và đã thành công trong việc lập lại Xứ ủy Bắc kỳ và trở thành ủy viên Thường vụ Xứ ủy Bắc Kỳ (tháng 3 năm 1937). Tháng 9 năm 1937, Nguyễn Văn Cừ được cử vào Ban Thường vụ Trung ương Đảng Cộng sản Đông Dương ở hội nghị Hóc Môn (Gia Định). Năm 1938, ông được bầu làm Tổng Bí thư khi mới 26 tuổi.

Tại Hội nghị Ban Chấp hành Trung ương tháng 3 năm 1938, Nguyễn Văn Cừ đã cùng Trung ương Đảng xây dựng Nghị quyết "kiểm điểm các công tác, vạch ra nhiệm vụ của Đảng trong thời kỳ mới, xác định vấn đề lập Mặt trận dân chủ thống nhất là một nhiệm vụ trung tâm của Đảng trong giai đoạn hiện tại". Ngay sau Hội nghị Ban Chấp hành Trung ương, ông đã xúc tiến ngay việc thành lập Mặt trận dân chủ Đông Dương.

Dưới sự chỉ đạo trực tiếp của ông, Nghị quyết Hội nghị của Ban Chấp hành trung ương (tháng 11 năm 1939) đã quyết định những vấn đề quan trọng trong chuyển hướng chiến lược cách mạng. Đảng chủ trương tạm gác khẩu hiệu cách mạng ruộng đất và đề ra khẩu hiệu tịch thu ruộng đất của đế quốc và địa chủ phản bội quyền lợi dân tộc, chống tô cao, chống nặng lãi và tạm gác khẩu hiệu lập chính quyền xô viết công nông binh, thay bằng thành lập chính quyền cộng hòa dân chủ, thành lập Mặt trận Nhân dân Phản đế Đông Dương[2].

Ngày 17-1-1940, Nguyễn Văn Cừ và Lê Duẩn, Vũ Đình Hiếu bị bắt ở Sài Gòn với nhiều tài liệu quan trọng và bị tòa tiểu hình Sài Gòn kết án tù.

Sau cuộc khởi nghĩa Nam Kỳ 1940, thực dân Pháp ghép ông vào tội đã thảo ra "Nghị quyết thành lập Mặt trận thống nhất dân tộc phản đế Đông Dương", "chủ trương bạo động" và là "người có trách nhiệm tinh thần trong cuộc khởi nghĩa Nam Kỳ" và kết án tử hình.

Ngày 28 tháng 8 năm 1941, bản án được thi hành cùng lúc với một số đảng viên cộng sản khác như Hà Huy Tập, Nguyễn Thị Minh Khai, Võ Văn Tần, Phan Đăng Lưu... tại trường bắn Hóc Môn.